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抗病毒治疗进展

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抗病毒治疗进展

作者：sexkang 文章来源：性康网点击数：更新时间：2006-9-21 12:07:05

2002年第9届逆转录病毒和机会性感染会议于2月24-28日在美国西雅图举行，会议在抗艾滋病病毒(HIV)/艾滋病(AIDS)治疗方面提供了新的信息，相关的研究涉及到以下各方面：新药治疗的对象，包括从未经过治疗的新病人以及用过抗病毒治疗的患者；病毒对药物发生耐药性的机制，药物耐药性检测的临床研究和治疗药物的随访措施；治疗方针和途径的探讨，包括何时开始治疗，有计划的间歇治疗和治疗的免疫反应。

一.新药研究
　　1.1艾滋病病毒I型(HIV-1)进人细胞的抑制剂
　　侵入抑制剂是一类新的试验性抗逆转录病毒药物，试图用以干扰HIV与宿主细胞的粘附融合。阻断HIV-1进入细胞，有两个要点：一是以细胞膜受体为靶点，如CD4阳性T细胞或辅助受体；一是以病毒膜蛋白为靶点。多数抑制剂干预gpl20与辅助受体的结合过程。化学受体CCR5和CXCR4是HIV-l进入CD4阳性T细胞和其它细胞的必要受体，附着抑制剂可干扰此步骤，阻断其与受体的结合是发展抗HIV-l药物的重要途径。
　　1.1.1阻断CCR5受体　随着gpl20与CD4受体的附着，gpl20发生构象变化，使得gpl20与其它宿主细胞受体发生作用，此类受体称为趋化因子协同受体(CCR5或CXCR4)。人们一直致力于发展的趋化协同受体抑制剂即可抑制这一过程，CCR5是HIV-l与细胞融合的必备辅助受体，是抗病毒治疗的理想靶位。PRO-140是一株CCR5的单抗。Franti报道，采用感染HIV-1的CB-17SCID小鼠模型，发现单次及多次注射PRO-140可使所有实验动物的病毒载量降到检测水平以下。单次注射后观察到一过性病毒复制被控制，而反复注射后显示病毒复制被长时间抑制，并且治疗期间无病毒反弹的迹象。这证明PRO-140通过单一CCR5阻断机制可以有效控制HIV-l毒株在体内的感染。
　　1.1.2阻断CXCR4受体　AMD-3100是一种小分子CXCR4受体阻断剂，实验室显示有抗HIV作用。
　　1.1.3作用机制目前，有关利用趋化因子或类似物结合CCR5或CXCR4受体抑制HIV-1感染的具体机制还不清楚。Citterio实验室检测了针对辅助受体的三个化合物，结果显示PA14(针对CCR5的单抗)在nM水平抑制R5株感染，而对X4分离株无效；TAK-779(对CCR5的酰基苯胺衍生物)对CCR5突变株RM和MB都有抑制作用；AMD-3100(bicyclam化合物)对R5和X4株混合感染有双重抑制效果。可见针对不同辅助受体嗜性的HIV-l毒株，应选用相应的药物，联合用药对于抑制R5和X4的混合感染则更有意义。
　　1.1.4融合抑制剂随着gpl20与宿主CD4及趋化因子协同受体之间的相互作用，gPl20发生进一步的构象变化，使得gp41插入到细胞膜，进而发生构象变化，病毒和细胞靠近，从而发生融合，使病毒内物质进入到细胞内。正在研究之中的融合抑制剂，即用来阻断这一过程。目前使用的抗逆转录病毒药物是针对细胞内病毒的两种酶之一而发挥作用，即逆转录酶和蛋白酶。正在试验中的侵入抑制剂是针对细胞外的侵入过程而发挥作用，包括蛋白与蛋白的相互作用。多肽融合抑制剂T-20在细胞外发挥作用，还未发现它能穿入细胞。T-20是一种试验中的HIV融合抑制剂，由36个天然L氨基酸组成的合成肽，其氨基酸结构模拟病毒gp41蛋白的部分结构。T-20可与gp41的部分结构结合，从而阻止HIV与宿主细胞的结合。在HIV感染者中使用T-20，已证实病毒载量的降低与给药剂量呈量效关系，如果口服给药象其它肽类药物一样，T-20在胃肠道中可被酸和蛋白酶降解。目前采用2次/d(90mg药量)皮下注射的方法进行抗病毒活性、安全性及耐受性的临床试验。两项Ⅲ期临床试验正在对T-20的安全性和有效性进行评价。参与这些研究的患者以前都曾使用过抗逆转录病毒药物。已有一小部分儿童使用T-20，但现在说如何在儿童中很好地使用还为时过早，进一步的研究正在计划之中，拟于2002年下半年将向美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲健康管理局提出申请。
　　1.1.5一种新型的小分子HIV-1侵入抑制剂百时美施贵宝公司正在开发一种新型HIV-1侵入抑制剂，这是一种口服的，不同于CCR5和融合抑制剂的小分子抗HIV-1物质，即BMS-806。体外研究显示，这种药物可以有效地抑制巨噬细胞嗜性、T细胞嗜性和双嗜性的HIV-l实验株，对HIV-1临床分离株具有明显的抗病毒活性(EC50平均为62nM)，而无明显的细胞毒作用。这类新抑制剂只是选择性地抑制HIV-1，对HIV-2、SIV和其它病毒则元明显的抗病毒活性。在动物中进行的口服生物利用度和毒性作用研究，未发现有安全性之忧。对逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂已产生抗药的HIV-l变异株，对该抑制剂完全敏感。在该药物存在的情况下，通过体外传代选择出来的抗药变异株，对其基因型的分析显示，抗药性突变主要发生于gp41或在gpl20的CD4结合点及其附近，提示HIV-1包膜糖蛋白可能是其作用靶点。受体结合试验显示，该抑制剂可竞争性抑制重组gpl20JRFL与sCD4的结合。利用来自抗药毒株的gpl20BRU重组病毒的包膜蛋白进行gpl20/CD4结合试验，发现该抑制剂的抑制作用降低43-61倍。进一步用同位素标记该小分子抑制剂，然后与gpl20包被的芯片结合，发现该抑制剂可选择性地结合gpl20。其它研究还显示，这种抑制剂与gpl20的结合是可逆的。

　　1.2整合抑制剂体外实验S-1360是一种口服的小分子量整合酶抑制剂，目前已进入Ⅰ期临床。Zintevir(AR-177)，也由Aronex Pharmaceuticals在进行早期试验。

　　1.3核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI） DPC817是一种胞核嘧啶RT阻滞剂，对许多3TC、AZT耐药的HIV-1野毒株有效，也已经进入Ⅰ期临床。
Tenofovir是最近被论证的RT抑制剂，它具有潜在的抗HIV-1RT，及针对NRTI的抗药性变异的能力。RT-DNA-Tenofovir化合物的整体结构和3"端脱氧核苷酸终止引物类似。经过改良的这一结构已经展示了至少有两部份结构是属于终止性的Tenofovir核苷酸。报道利用单一方法治3周，显示与以前报道的NRTI药物有相似的疗效。

　　1．4非核苷类逆转录酶抑制剂[NNRTI] DPC083具有强大的抑制HIV野生株的能力，对NNRT变异株的抑制能力要大于施多宁。还处在Ⅱ期临床研究阶段。对于初次接受抗逆转录病毒治疗的病人来说，DPC083不仅高效而且耐受性好。和施多宁相比，眩晕的出现率较低，皮疹则是剂量依赖性的。
　　TMCl25是一种新的第二代NNRT，在体外显示对广泛的HIV-1株和NNRT耐药株均有效，所有病例比Nevirapine敏感35倍。

　　1．5蛋白酶抑制剂（PI）蛋白酶是一个抗HIV药物设计的理想靶点，目前临床应用的PI剂取得了一定疗效，但还有副作用、耐药性等难题未能解决。例如脂代谢紊乱便是PI多种副作用中最突出且最复杂的，临床表现为面部、四肢脂肪消耗，腹、背、胸部脂肪积聚，高甘油三脂血症和高胆固醇血症，对胰岛素产生耐受性，其它有乳酸代谢性酸中毒、肝炎、骨坏死、骨质疏松等。其次是耐药性，尤其是交叉耐药性，是导致临床治疗失败的一个主要原因。对于大多数病例，PI耐药性是病毒基因突变所致，是HIV在PI选择压力下"适者生存"的进化结果。针对这一靶点的研究仍在继续，对HIV蛋白酶的分子作用机制、遗传变异特点的认识不断深入，在此基础上将开发出多种新药。
　　Kaletra是Ritonavir(利托那韦RTV)与Lopinavir(洛匹那韦)复方制剂。在Kaletra复方中，Ritonavir抑制CYP3A介导的Lopinavir(EFV)、施多宁(属NNRTI)代谢，从而产生更高的LOpinavir浓度。Lopinavir是HIV蛋白酶的抑制剂，能够阻止Gag-Pol多蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。用Kaletra、Efavirenz和核苷逆转录酶抑制剂治疗24周后，分别有93％(27/29)和65％(15/23)用药者的血浆HIVRNA达到可测水平以下。为了提高生物利用度、减少药物动力学变异，Kaletra应与食物同服。
　　Atazanavir(AVT)是一种新的PI，有极佳的抗HIV的活性。同时也是细胞色素P450(CYP)的作用底物。ATV可以和Efavirenz联合作为高效抗逆转录病毒(HAART)治疗的一种配伍，施多宁能诱导细胞色素转化酶P450(CYP)3A的活性，因而可以降低血清ATV水平，因此，对RTV400mg的标准剂量应作相应的调查。此外，RTV也是一种CYP3A4潜在的抑制剂，RTV200mg/d和ATV合用较单用ATV增加ATV血清暴露3倍。如果由200mg/d RTV联合ATV和EFV的治疗，可以克服FEV对ATV的诱导影响。
　　Taganavir不增加胆固醇和低密度LDL或甘油三脂水平，每天仅服药1次。

　　1.6杀微生物剂 有报道应用人类子宫颈组织器官培养模式研究HIV-1表型特征，确定病毒传播中最先感染的细胞表型，结果证实，上皮粘膜下层交界处的记忆性CD4+T淋巴细胞，是最先被HIV-1感染的细胞，其次为表皮细胞层之后的巨噬细胞，最后为树突状细胞。由此证实了HIV-l感染扩散的另一途径，在此途径中，生殖器粘膜中T淋巴细胞的早期感染使得病毒在体内迅速扩散，进而使病毒转移至树突状细胞，然后树突状细胞携带HIV-1至淋巴小结。
　　女性阴道内使用杀微生物剂能使女性在与异性接触中避免HIV感染。UC781作为HIV杀微生物药物的潜在作用已经证实。体外实验显示，短期预先使用UC781可以避免HIV-l感染人的子宫组织。子宫颈预先经UC781处理后，能避免感染T和M嗜性HIV-1分离株，也能避免细胞内HIV-l的感染。其机理为UC781可以阻止HIV-l穿越子宫上皮粘膜下层而感染子宫。但更为重要的是，子宫颈即使暴露于10uMUC781中24h，UC781对子宫颈也不会产生毒性。因此，UC781在HIV-1杀微生物剂药物中是一种很好的备选药物。
　　同时本次大会上介绍了另一种阴道内使用的杀微生物药物--硫酸化K5衍生物。实验显示，硫酸化K5衍生物不仅能抑制T细胞嗜性HIV-1实验株在未成熟T细胞中的复制，而且它还能强烈抑制R5株病毒在未成熟T细胞和巨噬细胞中增值。但是K5衍生物只能抑制HIV病毒早期感染的附着和/或侵入，它不干扰HIV在慢性感染细胞(包括整合的前病毒)中的表达；不穿透入细胞内，且无类似肝素的抗凝活性，因此它是一种潜在的阻断HIV-l性传播途径的局部用杀微生物剂。(待续)

摘自中国性病艾滋病防治2002,8(5)

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