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抗逆转录病毒治疗HIV感染的妊娠妇女 |
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| 抗逆转录病毒治疗HIV感染的妊娠妇女 |
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作者：sexkang 文章来源：性康网 点击数： 更新时间：2006-9-21 12:06:54  |
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由于抗逆转录病毒治疗HIV感染的妊娠妇女益处较多，除非弊多利少，妊娠期间不应禁用。联合抗逆转录病毒疗法用于HIV感染的非妊娠妇女的标准治疗。此外，妊娠１４周开使口服ZDV三部分，并在整个妊娠期持续给药，分娩期及新生儿头６周予以静点，随机、双盲临床试验(PACTG076)显示减少产期感染６６％。妊娠期不应排除使用理想的治疗方案，但抗逆转录病毒药物治疗感染妇女的选择应予重视，包括：妊娠引起的生理变化使剂量改变；抗逆转录病毒药物对妊娠妇女的潜在作用；抗逆转录病毒药物对产期HIV感染的作用；抗逆转录病毒药物对胎儿、新生儿潜在的长短期作用，目前对许多抗逆转录病毒药物尚不清楚。
妊娠期使用任何抗逆转录病毒药物，应依据妇幼保健机构对妊娠妇女及胎儿提供的已知和未知的益处及危险，应对妊娠期间使用了抗逆转录病毒药物的妇女所生新生儿进行长期随访。
妊娠头三个月，未用抗逆转录病毒治疗的妇女可考虑推迟治疗至妊娠期１０－１２周后，由于这是器官发生期，胚胎对药物的致畸作用最为敏感，此期抗逆转录病毒治疗对胎儿的危险尚不清楚。但应慎重用药，妇幼保健机构与病人应讨论，包括妊娠妇女健康状况评估及推迟用药数周的益处和危险。如果临床、病毒学及免疫学指标支持对非妊娠妇女用药，许多病人可开使治疗而不管妊娠时间。影响药物口服吸收的早孕反应，如恶心、呕吐，在妊娠头三个月可能是治疗的因素。
如果在非妊娠期，患者临床、免疫及病毒学状况表明需要治疗，标准的联合抗逆转录病毒疗法即可作为HIV感染的妊娠妇女的初步治疗。当初步用抗逆转录病毒疗法治疗非妊娠妇女时，HIV-1RNA>或=1000拷贝/ml，应探讨标准联合疗法对感染的妊娠妇女潜在的益处。给予该疗法，包括ZDV三部分药物预防。如果联合疗法推迟，虽然这些妇女疾病进展的危险率较低，但抗逆转录病毒疗法有效降低HIV-1RNA低于1000拷贝/ml，明显降低产期感染的危险，并可限制剖腹产以降低感染的危险。
抗逆转录病毒预防治疗显示了预防产期感染的益处，甚至对HIV-1RNA<1000拷贝/ml感染的妊娠妇女。在分娩或临近分娩时，尽管HIV-1RNA<1000拷贝／ml感染婴幼儿的妇女中，产期感染相关因素的变化分析显示，用ZDV预防治疗的妇女，感染仅为1.0%；而未用抗逆转录病毒治疗的妇女，感染为9.8%。
妊娠期单独限时使用ZDV药物预防产期感染尚有争论。标准联合抗逆转录病毒治疗HIV感染，其潜在益处应在所有HIV感染的妊娠妇女中讨论，而不管其病毒载量，应对所有HIV-1RNA>、=1000拷贝/ml的妊娠妇女用药。然而，一些妇女希望妊娠期限制胎儿与抗逆转录病毒药物接触，同时希望降低婴儿HIV感染的危险。此外，HIV-1RNA<1000拷贝/ml的妇女，妊娠第二、第三个三个月，由于患者自身限制病毒复制及限时接触抗逆转录病毒药物，限时使用ZDV不太可能引起耐药。例如，在参于PACTG076的健康妇女中，罕见ZDV耐药。妊娠期单独使用ZDV药物预防可能对妊娠妇女是一合适的选择。
若非妊娠，联合用药以减少产期感染并选择性治疗时，产后可停药。依据非妊娠妇女的标准，重新制定治疗方案。如果产后停药，所有药物应同时停用。在妊娠初步治疗前做出产后继续或停止联合用药的决定。
一些妇女可能认识到抗逆转录病毒药物对早期妊娠足以引起畸胎，以致妊娠头三个月后才给抗逆转录病毒治疗。妊娠头１０－１２周用药时，现有资料不足以支持或反对抗逆转录病毒药物的致畸危险。然而，妊娠头三个月应避免用EFV治疗，因为该药对罗猴、猕猴的明显致畸作用与人类相似。抗肿瘤药物对多种动物有明显的致畸作用，故妊娠头三个月应避免使用。
暂停抗逆转录病毒治疗可造成病毒水平反弹，理论上与子宫内早期增加HIV感染的危险或使妊娠妇女病情加重相关。虽然妊娠头三个月所有抗逆转录病毒药物对胎儿的发育作用难以确定，但妊娠头三个月，许多专家推荐持续最大量抑制病毒疗法。若因为某种原因，妊娠头三个月停用抗逆转录病毒治疗，应同时停用所有药物，以避免耐药。一旦重新制定用药方案，应同时介绍这些药物。
目前关于妊娠期抗逆转录病毒药物的安全性及药物动力学的数据有限，这些药物不同于ZDV。由于缺乏相关数据，药物选择需要依据患者及药物临床前和临床试验数据而个体化。认识药物体外试验的预期价值十分重要，对人类副作用的动物筛选试验尚不清楚。许多药物常用于治疗HIV感染，其结果对筛选试验可能有益。例如acyclovir对染色体断裂及癌基因体外试验有益，并与小鼠胎儿异常有关。然而acyclovir在人类妊娠中的数据表明，宫内胎儿与acyclovir接触，出生缺陷的危险没有增加。
妊娠期予以联合抗逆转录病毒治疗时，ZDV应作为产前治疗的一部分。也许不可行，如ZDV相关毒性明显。此外，用抗逆转录病毒治疗的妇女，其疗法中不含ZDV，但HIV-1RNA水平持续较低或检测不到，产期感染危险很低。目前疗法加ZDV，分娩期能解决此问题。不管产前抗逆转录病毒疗法如何，产期应静点ZDV，婴儿应予ZDV６周治疗。如果妊娠妇女未用ZDV作为产前抗逆转录病毒治疗的一部分，可行时，产期妊娠妇女应静点ZDV。
此外，用联合抗逆转录病毒治疗的妇女，产前应按计划持续予以抗逆转录病毒治疗，特别是分娩期病毒作用最大及耐药出现最少时。由于潜在的药物拮抗作用，ZDV和d4T不应一起用药，故口服d4T的妇女作为产前治疗的一部分，包括分娩期未静点ZDV而持续口服d4T，或分娩期静点ZDV而禁止口服d4T者。
感染的患者长期用核苷类似物治疗，有线粒体功能不全的报道，这也许是对妊娠妇女的特别关注。症状性乳酸酸中毒及肝脏脂肪变性，女性居多。此外这些综合征极少类似，但在妊娠第３个３个月，发生危胁生命的综合征，如急性妊娠脂肪肝、溶血、肝脏酶的升高及血小板下降(the HELLP综合征)。一些数据表明，妊娠晚期母亲或胎儿线粒体脂肪酸氧化紊乱，在妊娠急性脂肪肝及HELLP综合征的病因中可能起一定作用，可能易于出现抗逆转录病毒药物相关的线粒体毒性。
在用核苷类似物治疗的非妊娠个体中，尚不清楚妊娠是否增加乳酸酸中毒或肝脏脂肪变性的发生率。Bristol-Myers Squibh报道了３例母亲因乳酸中毒而死亡，其中２例伴有胰腺炎；１例无胰腺炎。妊娠或产后妇女，妊娠期予以产前治疗，包括d4T和ddI与其他抗逆转录病毒药物的联合治疗。所有联合用药治疗的病例应继续妊娠；所有妊娠晚期伴有症状的疾病，产后立即死亡，其中２例与胎儿死亡有关。此外，妊娠妇女乳酸中毒非致命性病例亦有报道。
因为妊娠本身与乳酸中毒／肝脂肪变性的一些早期症状类似，或与肝脏代谢明显紊乱相关，所以这些病例表明，临床大夫对HIV感染的、用了核苷类似物的妊娠妇女应警觉综合征的早期诊断。
用了核苷类似物的妊娠妇女，在妊娠最后3个月应常检测肝脏酶及电解质，应全面评估任何新症状。此外，由于数例继发于乳酸中毒的母亲死亡，这些病例联合应用d4T和ddI治疗HIV感染的妊娠妇女时间较长，妊娠期临床大夫应慎用抗逆转录病毒联合治疗，通常只在其他核苷类似物联合用药无效，或造成不可接受的毒副作用时。
产期感染预防试验PACTG076中，依据１９８９年成人ZDV的标准剂量，产前ZDV剂量为１００mg,５次／日。然而数据表明，ZDV３次／日与常用剂量比较，能维持细胞内ZDV三磷酸盐水平。在用ZDV２次／日的患者中，临床试验亦观察到可比较的临床反应。因此，目前成人标准ZDV剂量为２００mg,３次／日，或３００mg，２次／日。不常用剂量治疗，期待加强母亲坚持ZDV产期预防治疗，因此，这是ZDV产前预防可接受的替代剂量。
在泰国短期产前／分娩期内ZDV产期感染预防试验中，产前ZDV３００mg,２次／日用药４周，分娩期间，ZDV300mg,每３小时口服一次，与安慰剂比较显示，减少产期感染约５０％。泰国２部分ZDV预防的短期低效果，在PACTG076中与３部分ZDV预防比较。在美国使用能缩短ZDV的产前使用时间，分娩期口服而不是静点，对婴儿缺乏治疗或这些因素均有。在美国，HIV感染妊娠妇女之前的检测或妊娠期尽早检测，用３部分PACTG076ZDV预防产期HIV感染。
妊娠期间，为确定治疗而监测HIV-1RNA的方法应该用于非妊娠妇女。未经治疗的和用ZDV治疗的感染的妊娠妇女，其数据表明，HIV-1RNA水平与感染的危险相关。然而，HIV-1RNA低于检测水平的妇女，产期感染的危险很低，但在所有母亲HIV-1RNA水平中，均有母婴传播的报道。此外，抗逆转录病毒预防治疗在减少感染，甚至在低水平RNA的妇女中是有效的。抗逆转录病毒预防治疗降低感染的机制可能为多种因素。母亲产前病毒载量的降低系预防的重要部分。然而，婴儿预防治疗前后是抗逆转录病毒药物通过胎盘提供，胎儿在出生期间，药物水平受到抑制，抗逆转录病毒药物之间经胎盘扩散各异。此外，血浆和生殖道的病毒载量通常是相关的，但亦有不一致的报道。外周血和生殖道之间出现病毒序列多样性的特异演变。抗逆转录病毒治疗对血浆病毒载量的抑制与生殖道HIV水平之间的关系；分隔空间特异性作用与产期HIV感染之间的关系需研究定义。全部ZDV药物预防疗法，包括产期静点ZDV及婴儿头６周给予ZDV。与其他抗逆转录病毒联合用药或在选择的病例中单独用药需探讨，不管HIV-１RNA的水平如何，所有感染的妊娠妇女都应用药。治疗HIV感染妊娠妇女的医务工作者，应向抗逆转录病毒妊娠注册机构积极报告产前服用抗逆转录病毒药物的情况（单独用药或联合用药）。妊娠注册机构收集妊娠期服用抗逆转录病毒药物观察性、非实验性数据，为了评估潜在的畸胎发生率。注册数据用于补充动物毒理研究并帮助临床大夫权衡受治患者潜在的危险及益处。
www.hivatis.org
Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents
Considerations for antiretroviral therapy in the HIV-infected pregnant woman
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