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抗人类免疫缺陷病毒-1治疗现状及研究进展（2） |
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| 抗人类免疫缺陷病毒-1治疗现状及研究进展（2） |
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作者：sexkang 文章来源：性康网 点击数： 更新时间：2006-9-21 12:06:53  |
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三、针对宿主因素的抗HIV-l的治疗
针对宿主因素的抗HIV-1的治疗包括调节细胞因子产生，阻断HIV-1感染靶细胞的受体及辅助受体等。
1．调节细胞因子的产生 多种细胞因子对体内HIV-l复制有重要影响。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、粒单集落刺激因子(GM-CSF)等有上调HIV-1复制的作用，而干扰素-β(IFN-β)则有下调HIV-l复制的作用。据此，临床上用抑制TNF-α分泌的药--Pentoxifylline可有效的抑制HIV-1的复制及表达。阻断IL-6产生的非类固醇抗炎因子(Tenidap)可使HIV-1 RNA载量降低；IL-2可刺激CD4+细胞增殖，部分纠正AIDS患者受损的CD4+淋巴细胞、自然杀伤细胞及CD8+细胞的活性，在用HAART治疗时联合IL-2可明显减轻反跳现象。
2．阻断HIV-1侵入靶细胞的受体 HIV-l感染宿主细胞必须借助其表面的gpl20与细胞表面的CD4分子结合才能进入细胞。因此，有学者曾将CD4分子的抗性构建物传导CD4+细胞，产生抗HIV-l感染的能力；体外用可溶性CD4分子(sCD4)或细胞内表达的CD4能干扰HIV-l与CD4+细胞的结合。但临床实验显示虽血浆sCD4分子水平很高却无满意的抗病毒效果。
3.阻断HIV-1侵入靶细胞的辅助受体 自1996年发现并确认趋化因子受体CCR5、CXCR4分别是巨噬细胞嗜性(M嗜性)及T细胞嗜性(T嗜性)的HIV-l感染靶细胞必须的辅助受体，并发现CCR5基因缺陷(ccr5Δ32/Δ32基因型一于编码CCR5第185位氨基酸后出现32个碱基缺失的纯合子，而致细胞表面不表达CCR5)对HIV-l感染产生抵抗，且无任何临床异常。这吸引众多学者将抗HIV-1的靶点定向于辅助受体的阻断，以期保护未受感染的细胞免受HIV-l的攻击。目前针对辅助受体的抗HIV-l的治疗策略主要有：
(1)辅助受体的阻断剂 辅助受体的天然配体--趋化因子如RANTES、MIP-lα、1β及SDF-1分别能与(CCR5及CXCR4结合而阻断HIV-l对靶细胞的感染，但由于趋化因子能诱导炎细胞的聚集，因此目前研究开发的是趋化因子类似物，如AOP-RANTES、Met-SDF-l等体外显示有明显的抗相应嗜性的HIV-l感染的能力。其他的小分子物质如T22(一种鲎血细胞提取物的衍生物)、AMD3100(一种bicyclam)、ALX40-4C(一种含有右型精氨酸的9肽分子)可通过阻断HIV-l与CXCR4的结合而对T嗜性的HIV-l产生抗病毒效果；非肽类分子TAK-779在100 nM时能完全阻断M嗜性的HIV-l对体外培养细胞系的感染。针以CCR5的单克隆抗体-2D7、PAl4等及针对CXCR4的单克隆抗体12G5等亦可阻断相应受体而对HIV-l产生抑制作用。
(2)靶向于辅助受体的基因治疗 靶向于辅助受体的基因治疗刚刚兴起，Chen SY等将内质网滞留信号序列与某些趋化因子的基因相连构建成表达载体导入靶细胞，使其产生细胞内趋化因子(intrakine)，这种细胞内趋化因子能将新合成的相应的受体(CCR5或CXCR4)"捕捉"在内质网而使其不能表达于细胞表面，称此为辅助受体的表型敲除。体外实验显示这种细胞对HIV-1的感染有抵抗。Steinberger等用类似的方法构建了针对CCR5的细胞内单链抗体(intrabody)的载体，转导T细胞系，能有效的抵抗M嗜性的HIV-1的感染。反义RNA阻断辅助受体表达目前研究的还较少，人工合成的靶向于CXCR4翻译起始区的反义寡核苷酸体外显示对T嗜性HIV-1的感染有抑制作用；靶向于CCR5的核酶体外对CCR5的mRNA有特异的切割作用，进一步的研究正在进行中。
总之，抗HIV-1的治疗虽取得了很大的进步，但仍存在着许多问题。HAART使相当一部分患者血浆病毒载量降至所能检测的水平以下，但停药后反跳及严重的毒副作用尚未能解决；基因治疗显示了其抗病毒的潜力，并有部分研究成果进入临床试验阶段，但基因转移效率低、外源载体可能带来的不良反应及病毒的逃逸变异仍是目前的主要障碍；阻断HIV-1感染宿主细胞的辅助受体的研究已经兴起。要彻底根除体内的病毒，未来的抗HIV-1的治疗可能就像HAART本身一样是多方案的联合或续贯。设想用HAART清除外周活跃的病毒，同时联合封闭辅助受体的方案保护未受感染的细胞，可望能成为根除体内HIV-1的有效方案。
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